Nature:CAR-T细胞损失，免疫治疗低应答？——莫慌！特异性ADC前来支援！
2024-09-23 10:32:29
最近，Nichakawade等人在Nature杂志上发表研究提出,靶向消除癌性T细胞，同时保留健康的T淋巴细胞，该方法能解决大多数侵袭性和难治性T细胞淋巴瘤的临床问题，这项研究是克服癌症免疫治疗主要障碍的一个重要里程碑。
临床前研究表明，靶向T细胞受体β-链恒定区1 (TRBC1)可以杀死癌变的T细胞，同时保留足够的健康T细胞以维持免疫，这使TRBC1成为治疗T细胞癌的一个有吸引力的靶点。然而，抗TRBC1 CAR -T细胞的首次人体临床试验报告了低应答率和无法解释的抗TRBC1 CAR -T细胞损失，而Nichakawade等人证明了CAR-T细胞由于被患者的正常T细胞杀死而丢失，从而使疗效大打折扣（图1）。
图1 抗TRBC1 CAR -T细胞的活性受到正常T细胞介导的CAR -T细胞杀伤的限制
因此，为了解决这个问题，Nichakawade等人开发了一种抗体-药物偶联物(ADC)，可以在体外杀死TRBC1+癌细胞，并在小鼠模型中治愈人类T细胞癌（图2）。抗TRBC1抗体-药物偶联物可为TRBC1靶向提供最佳形式，并在T细胞癌患者中产生较好的应答。
图2 ADC药物在体内的治疗
像ADC或CAR-T细胞这样的方法已经彻底改变了B细胞淋巴瘤的治疗方法。然而，T细胞恶性肿瘤的问题却仍然没有解决，原因在于它们的稀有性和显著的异质性。因此，在这些血液学肿瘤中，鉴定靶向性抗原一直具有挑战性。值得注意的是ADC Brentuximab-vedotin (BV)，其靶向表面蛋白CD30在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中特别丰富，仅在正常T细胞中很少表达，这说明了靶向选择T细胞淋巴瘤抗原的潜力。设计T细胞靶向治疗的另一个挑战是与治疗相关的T细胞发育不全，这通常导致严重的免疫抑制，被认为比B细胞耗竭更有可能危及生命。当使用T细胞作为效应细胞(即CAR-T细胞法)对抗T细胞肿瘤时，有许多障碍需要克服。首先，表达治疗性抗原的CAR-T细胞会严重损害体外和体内的细胞扩增——即所谓的自相残杀。使用自体T细胞作为治疗性(CAR)T细胞来源的第二个缺点是产品被恶性T细胞污染，其免疫功能低下状态或另一种生长启动子(CAR)的转导可能会推动克隆产物的生长。此外，先前的T细胞消耗(化疗)疗法限制了CAR - T细胞的产生。最后，难治性T细胞恶性肿瘤的临床治疗往往要求立即应用有效的挽救策略，然后迅速应用更明确的细胞治疗方法。Nichakawade等人设计了一种有可能克服这些障碍的策略。他们建立在Maciocia等人的开创性工作的基础上，发现TRBC1是治疗T细胞癌的一个有希望的靶点，由于其对癌性T细胞(仅TRBC1或仅TRBC2)的克隆限制，而健康T细胞库由TRBC1+:TRBC2+T细胞的1:2混合物组成，因此TRBC1靶向免疫治疗将根除单克隆恶性T细胞群，同时保留足够的正常T细胞(图3)。Ferrari等人还建立了一种具有治疗潜力的TRBC 2特异性抗体，它作为高特异性和有前景的抗TRBC 1抗体的补充，这说明了通过TRBC1或基于-2的方法靶向选择大多数成熟T细胞淋巴瘤的可能性，这种方法具有准抗克隆选择性，对正常T细胞库的损伤最小。
图3 靶向TRBC1的途径
Nichakawade等人在此补充指出，正常TRBC1+ T细胞杀死抗TRBC1 CAR-T细胞的排斥现象可能是限制抗TRBC1 CAR-T细胞疗效的一个因素。这一发现强调了开发针对T细胞癌的可持续CAR - T细胞策略的复杂性。作为一种有吸引力的替代方案，本研究继续采用ADC靶向TRBC1和-2的想法，Ferrari等人已经在技术上进行了探索。Nichakawade等研究人员结合单克隆抗TRBC1抗体抗细胞毒性MMAE和细胞毒性药物SG3199(细胞毒性DNA小槽链间交联吡咯苯二氮卓(PBD)二聚体)，产生抗TRBC1 - SG3249 ADC。该研究进行了广泛的临床前测试，以评估所创建的抗TRBC1 - SG3249 ADC的疗效和特异性。体外实验证明了对TRBC1+癌细胞的有效细胞毒性，对表达TRBC2的正常T细胞的影响最小。这些发现在人类T细胞癌小鼠模型中得到了进一步验证，其中抗TRBC1 - SG3249 ADC表现出显著的活性和根除弥散性T细胞增殖的高潜力（图4&图5）。
图4 体外抗TRBC1-SG3249 ADC的性能
图5 抗TRBC1-SG3249 ADC在正常T细胞存在的情况下杀死癌细胞
Nichakawade等人很好地证明了TRBC1-ADCs可以有效地绕过抗TRBC1 CAR-T细胞产品的排斥，这可能比自体T效应细胞方法更快地开始治疗并改善T细胞癌患者的预后。TRBC1-ADCs提供了一种节省大量健康T细胞库的新方法。考虑到自体CAR-T细胞的昂贵、耗时和复杂的生产过程，“现成的”ADC允许更快的给药，从而降低在CAR- T生产过程中疾病进展的机会。
当然，目前仍存在一系列问题有待解决:第一，有的T细胞恶性肿瘤失去了它们的表面T细胞受体，使得所描述的靶向方法无效。第二，当接受抗TRBC1/2 ADC治疗时，表达TRBC1-或-2的肿瘤的相关逃逸模式是什么仍未可知。第三，越来越多的证据表明TRBC1/2在一些T细胞淋巴瘤中存在少克隆性，这将进一步限制该设计的有效性。第四，T细胞恶性肿瘤的异质性和对常规(化疗)疗法的广泛耐药意味着对TRBC1/ 2方法的敏感性可能在T细胞淋巴瘤亚群中差异很大。
Ref.
[1]Nichakawade, T. D. et al TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature 628, 416–423 (2024).
[2]Younes, A., Yasothan, U. & Kirkpatrick, P. Brentuximab vedotin. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 19–20 (2012).
[3]Maciocia, P. M. et al Targeting the T cell receptor β-chain constant region for immunotherapy of T cell malignancies. Nat. Med. 23, 1416–1423 (2017).
[4]Ferrari, M. et al Abstract 2183: targeting TRBC1 and 2 for the treatment of T cell lymphomas. Cancer Res. 80, 2183 (2020).
[5] Cwynarski, K. et al First in human study of AUTO4, a TRBC1-targeting CAR T-cell therapy in relapsed/refractory TRBC1-positive peripheral T-cell lymphoma. Blood 140, 10316–10317 (2022).
