免疫肿瘤学十年纪：孕育药王、“治愈”癌症
2024-09-23 10:31:36
在癌症治疗的历史进程中，传统的干预手段如手术、放疗和化疗曾是主要的选择。然而，化疗的广泛毒性和对健康细胞的影响让许多患者难以承受。靶向疗法尽管精准，但仅能作用于特定癌症类型，疗效具有局限性。在此背景下，免疫肿瘤学作为一个前沿领域迅速崛起，带来了全新的治疗理念和方法。免疫肿瘤学的核心在于利用患者自身的免疫系统对抗癌细胞。与传统疗法不同，这类疗法不再依赖外部手段直接攻击癌细胞，而是通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，重新激活体内的免疫防御机制，使其能够识别并消灭肿瘤细胞。Opdivo和Keytruda是免疫检查点抑制剂中最具代表性的两种药物，它们通过靶向PD-1蛋白，解除癌细胞对T细胞的抑制，从而恢复T细胞对肿瘤的杀伤能力。这些药物的出现不仅改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，如黑色素瘤、肺癌、肾癌等，也重新定义了医生和患者对癌症治疗效果的预期。在某些临床试验中，免疫疗法甚至展现出持久的疗效，部分患者在治疗后多年无复发。这一突破为癌症的长期管理带来了新的希望，也使得免疫肿瘤学成为全球科研和临床关注的焦点。如今，这两种药物的影响力已为人熟知。十年后，业界迎来了一个回顾和庆祝的时刻，一方面是因为十年的历程为纪念这项成就提供了契机（Keytruda和Opdivo都在2014年获得FDA批准，Keytruda比Opdivo早三个月），另一方面也是因为研究人员现在拥有十年的数据，可以展示这些药物在长期内如何帮助患者。在巴塞罗那举行的欧洲肿瘤医学会（ESMO 24）年会上，研究人员展示了Keytruda和Opdivo（与BMS的另一种老牌免疫疗法CTLA-4抑制剂Yervoy联用）治疗晚期黑色素瘤的十年数据。数据显示，这些药物的出现使得一半以上的黑色素瘤患者现在能够期待至少十年的生存期。免疫肿瘤学十年数据所引发的讨论在Keytruda和Opdivo诞生之初几乎是不可想象的，即转移性黑色素瘤是否可以被治愈？几十年来，癌症的主要治疗手段是化疗，它通过毒害快速分裂的细胞来阻止肿瘤的生长。但化疗也会影响健康细胞，导致脱发和神经损伤等副作用。上世纪90年代开始，随着更精确的疗法出现，癌症治疗取得了巨大进步。Herceptin这种抗体药对HER2阳性乳腺癌的治疗起到了革命性的推动作用。Gleevec这样的小分子药物也极大地改善了某些白血病患者的预后。这些靶向治疗通常比化疗毒性小，但通常只适用于某些类型的癌症。然而免疫疗法则完全不同。Keytruda、Opdivo等药物通过绕过肿瘤细胞逃避免疫系统检测的机制，帮助免疫系统，特别是T细胞，找到并摧毁肿瘤细胞。另一类免疫疗法称为CTLA4抑制剂，它通过增强T细胞的活性，使其更努力地寻找并消除肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂在肿瘤学中具有特殊地位，表现在它们引领了癌症治疗的革命性变革。这类药物通过靶向并抑制免疫检查点分子，如PD-1、PD-L1和CTLA-4，显著增强了免疫系统对癌细胞的识别和攻击能力。与传统的化疗和放疗不同，免疫检查点抑制剂不仅能够特异性地激活体内的免疫反应，还具有长期的抗肿瘤效果和较少的副作用。它们已被证明在多种癌症类型中有效，包括晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌等。通过重启免疫系统的“刹车”，这些药物为许多患者带来了长期的缓解和生存获益。免疫检查点抑制剂的成功标志着肿瘤学进入了一个以免疫治疗为核心的新纪元，显著提升了癌症治疗的治疗选择和预后前景。黑色素瘤曾经被认为是“所有好药都会死的地方”。通过PD-1抑制剂十年来获取的这些长期数据，研究人员将黑色素瘤特异性生存率与总体生存率区分开来。这些结果表明，晚期黑色素瘤患者现在可以活得足够长，以至于死于阿尔茨海默病、心脏病或其他老年疾病，而不是黑色素瘤。这一结果不仅证明了Opdivo和Keytruda这些PD-1抑制剂药物的强大功效，也显示出它们与其他治疗方法相比的温和性。传统的化疗虽然可以暂时延长患者的生命，但也可能导致因化疗而产生的继发性癌症，这些继发癌症最终同样可能是致命的。然而这些PD-1靶向抗体药物的副作用并不会在后期引发新的问题（与之相反，CTLA-4抑制剂Yervoy会产生对肠道、肝脏、肾脏和其他器官令人难以忍受的严重副作用，这也催生了PD-1抑制剂的诞生）。PD-1抑制剂号称比Yervoy “好九倍”：疗效高三倍，毒性三分之一。虽然很多专家对于PD-1靶向抗体是否能“治愈”癌症的用词选择上较为谨慎，但不可否认的是，这些疗法具有“长期控制”晚期患者病情的能力。在某些情况下，医生可能会认为患者已经治愈，例如在手术后没有检测到任何疾病。随着某些患者癌症复发的风险变得极低，医院往往不再要求这些患者定期来做监测。Keytruda最初在美国的批准范围很小，仅限于无法手术治疗的黑色素瘤患者，或那些病情已扩散、无法通过其他药物控制的患者。如今，Keytruda不仅登上了药王的宝座，而且正在迈向历史上最畅销的药品的荣耀，它已被批准用于治疗20种不同类型的癌症。除了Keytruda和Opdivo外，另有七种针对PD-1的药物已经上市，它们已被用于治疗数百万癌症患者。BMS和默沙东在赢得了针对黑色素瘤的批准之后，迅速在肺癌领域展开了第二战场。默沙东再次抢先一步，于2015年10月领先BMS一周获得批准，用于治疗化疗后病情恶化的患者。这些药物的成功改变了患者和医生对癌症治疗的预期。在肺癌患者中，致命的肿瘤扩散现在通常可以通过Keytruda组合疗法来控制。对于黑色素瘤，转移性皮肤病变通常可以通过Opdivo和另一种免疫疗法Yervoy来遏制。而在面对肾脏、肝脏、胃、乳腺和淋巴系统的肿瘤时，医生同样可以选择使用免疫疗法。有些医生甚至豪言，声称可以治愈50%的黑色素瘤患者，ESMO 24的数据也的确印证了这一点。根据默沙东自己的统计，Keytruda已经治疗了 250 万人，目前有 1600 项研究与Keytruda有关。在今年的 ASCO 会议上，默沙东首席执行官罗伯特·戴维斯表示，公司已投入 460 亿美元开发 Keytruda，预计到 2030 年将再投资 200 亿美元。BMS称，Opdivo 已用于治疗 180 万人，并在 500 项临床试验中进行了测试。在ESMO上，研究人员还展示了将免疫疗法与传统化疗结合的效果，能够相互增强各自的疗效。科学家们现在越来越多地尝试将免疫系统与不同肿瘤学产品联合使用，例如将免疫疗法与ADC联合使用。在一项报告中，研究人员揭示了在三阴性乳腺癌研究中，Keytruda与化疗的联合疗法中将五年的生存率从81.7%提高到86.6%。在另一项研究中，Keytruda与标准治疗结合用于局部晚期宫颈癌，将三年的死亡风险降低了三分之一。不仅仅是Keytruda和Opdivo，另一种检查点抑制剂，阿斯利康的Imfinzi在膀胱癌患者中的实验中也降低了死亡风险。同为检查点抑制剂的Incyte的Zynyz则在治疗HPV病毒引发的罕见肛门癌中收获了不错的结果。当然，ESMO也展示了一些失败的案例，例如Keytruda与化疗的联合疗法在高风险子宫内膜癌中并未改善治疗效果。免疫检查点抑制剂联合疗法正成为癌症治疗领域中的一个重要突破，凭借其增强的疗效和广泛的适用性，正在重塑肿瘤治疗的格局。通过将不同机制的免疫检查点抑制剂与其他治疗手段结合，这种联合疗法能够全面激活免疫系统，突破肿瘤的免疫逃逸机制，提高治疗的整体效果。临床研究表明，免疫检查点抑制剂联合疗法在多种难治性癌症中展现出显著的疗效提升，包括提高缓解率、延长生存期，并且在某些情况下显示出持久的治疗效果。随着科学研究的深入和临床试验的推进，免疫检查点抑制剂联合疗法有望进一步扩大适应症范围，提供更多个性化和精准的治疗选择，成为未来癌症治疗的重要支柱。PD1 药物无疑改善了癌症治疗。然而“出道即巅峰”的表现使得很多大量后来者Me-too的努力付之东流，无法重现Keytruda和Opdivo的荣耀（表1）。Tagrisso和Ibrance等新的靶向治疗药物已经对某些实体瘤患者产生效果，而在免疫治疗领域，Kymriah等工程细胞疗法可以为血癌患者带来持久的生存益处。但它们的覆盖范围比Keytruda或Opdivo有限。尽管BMS在开发新免疫检查点抑制剂Opdualag（relatlimab-rmbw和nivolumab）获得了成功，但其他公司在这方面的尝试大多数以失败告终。拥有年销售250亿美元药王Keytruda的默沙东，也并没有未来开发重点放在新型免疫检查点抑制剂上，而是重点开发靶向治疗。公司首席执行官罗伯特·戴维斯在ASCO 2024新闻发布会上开诚布公地表示，再造Keytruda的想法“完全是天方夜谭”。也不知道戴维斯的这番话是为默沙东的发展战略做注脚，还是说给竞争者听的，时间会给人们答案吗？
表1. FDA批准的PD-1抑制剂疗法
自2014年Keytruda和Opdivo上市以来，这两款PD-1抑制剂在癌症治疗领域引发了深远的变革。作为首批获得批准的免疫检查点抑制剂，它们通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，显著提高了晚期癌症患者的生存率，尤其是在黑色素瘤和非小细胞肺癌等难治性肿瘤中展现出卓越的疗效。这一突破不仅重新定义了癌症治疗的标准，也推动了整个肿瘤学领域的进步，使得免疫治疗成为现代癌症治疗的核心组成部分。在过去十年里，Keytruda和Opdivo的成功应用促使了免疫治疗领域的迅猛发展，催生了包括双特异性抗体和CAR-T细胞疗法在内的新兴治疗方案。特别是Opdualag这一新型免疫检查点抑制剂，通过联合靶向PD-1和LAG-3，展现了在复杂癌症微环境中的增强疗效，进一步推动了免疫治疗的边界。展望未来，尽管Keytruda和Opdivo的上市十周年标志着免疫治疗的显著成就，但仍面临不少挑战。未来的研究将重点关注个体化治疗策略的优化。虽然免疫检查点抑制剂在多个癌症类型中取得了显著成果，但并非所有患者均能获得良好反应。因此，开发精准的生物标志物，以预测个体对免疫治疗的反应，将是研究的重点方向。此外，免疫治疗与其他治疗方式的联合应用表现出良好的协同效应，未来需要深入探索不同联合疗法的最佳组合及应用时机。同时，尽管免疫治疗相比传统治疗具有较好的耐受性，长期副作用管理仍然是一个重要课题。未来的研究需关注免疫治疗的长期安全性，以减轻对患者生活质量的影响。最后，尽管PD-1和CTLA-4抑制剂已取得显著成功，仍有许多潜在的免疫检查点待发现。未来的研究将致力于挖掘新型免疫检查点，并开发针对这些靶点的创新药物，从而拓展免疫治疗的适应症和疗效。随着科学技术的不断进步，肿瘤免疫治疗有望实现更高的治愈率和更广泛的适应性，持续改善癌症患者的生存和生活质量。参考文献：
Joseph, A. After 10 years of game-changing immunotherapies, a cancer conference celebrates — and sees more work to do. STAT. 16. 09. 2024.
Gardner, J. A decade of cancer immunotherapy: Keytruda, Opdivo and the drugs that changed oncology. Biopharma Dive. 04. 09. 2024.
