CAR-NK免疫疗法治疗实体瘤的突破
2024-10-26 16:35:02
CAR-NK细胞疗法作为最新的肿瘤免疫治疗方法，近年来受到越来越多的关注。与CAR-T细胞疗法相比，CAR-NK具有安全性高和效率更高的优势。CAR-NK细胞通过基因改造表达嵌合抗原受体(CAR)，这种受体包含胞外的抗原结合区、间隔区和跨膜区以及胞内激活域。目前的研究主要集中在CAR-NK对血液肿瘤的应用，对实体瘤的研究较少。讨论了低氧、代谢因子、NK细胞表面受体、细胞因子和外泌体等因素对CAR-NK在实体瘤治疗中效果的影响。CAR-NK细胞通过释放细胞毒性颗粒、细胞因子和通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)来杀死肿瘤细胞。一起来看下CAR-NK疗法在临床治疗实体瘤中的潜力，包括其在不同实体瘤中的作用和研究现状。在缺氧条件下，ERK和STAT3的磷酸化水平降低，CAR-NK细胞的活化受体受到抑制，MICA和颗粒酶B减少。虽然通过HIF（hypoxia-inducible factors，低氧诱导因子）可以激活CAR-NK细胞的糖酵解，但总体上导致CAR-NK细胞的细胞毒性降低。糖酵解成为主要代谢方式后，乳酸显著增加，导致TME pH降低，CAR-NK细胞的细胞毒性降低。肿瘤细胞消耗氨基酸，产生脂质，可抑制CAR-NK细胞糖酵解，影响CAR-NK细胞的能量代谢。CAR-NK细胞表面的NKG2D受体与NKG2DL结合后，可与DAP10形成复合物，激活Grb2-Vav1和PI3K的P85亚基，从而增强CAR-NK细胞的细胞毒性。TME中的IL-15、IL-10、IL-12、TNF-α和IFN-α激活NKG2D受体，而可溶性NKG2DL (sNKG2DL)抑制NKG2D受体。根据胞质区氨基酸序列所含基序的不同，KIR受体可分为激活KIR S (ITAM)和激活KIR L (ITIM)。DNAM-1与配体CD155和CD112结合可增强CAR-NK细胞毒性。NCR是一组CAR-NK细胞表面激活受体，包括NKp46、NKp44和NKp303。
TME中的TGF-β与CAR-NK细胞上的TGF-βR结合，使转录因子Smad2/3复合物磷酸化，进而进入细胞核，与Smad4等辅助因子结合，介导NK细胞毒性降低;还可通过下调mTOR/c-Myc，减少CAR-NK糖酵解，影响能量代谢。可溶性TGF-ß还能直接抑制CAR-NK表面的活化受体NKG2D、DNAM1、NKp30等，从而降低CAR-NK的细胞毒性。IL-2和IL-15都可以通过yc和IL-2Rβ链组成的复合物发出信号，IL-12可以结合IL-12R增强CAR-NK细胞的糖酵解和细胞毒性。
括号内是迄今为止发现的有潜在价值的靶点。并标注了各实体瘤的研究进展
尽管CAR-NK疗法在治疗实体瘤方面显示出潜力，但仍面临诸多挑战，如设计最佳的CAR结构、克服免疫抑制的肿瘤微环境(TME)、提高转导效率等。由于CAR-NK疗法较新，目前缺乏可参考的CAR末端设计，尤其是针对实体瘤的。未来的研究需要验证CAR-NK在临床实践中治疗实体瘤的广泛适用性。
Ref.
Wang W, Liu Y, He Z, et al. Breakthrough of solid tumor treatment: CAR-NK immunotherapy. Cell Death Discov. 2024;10(1):40. Published 2024 Jan 20. doi:10.1038/s41420-024-01815-9.
